肿瘤可以被看作正常细胞转化成癌细胞的一系列基因变化的结果，而其中如何免于死亡则是细胞恶性转化的关键之一。早在20世纪70年代，Kerr等人就将细胞凋亡与机体排除潜在的癌细胞、增生物及肿瘤联系起来。因此，如何减少凋亡或如何抗凋亡在肿瘤发生中起到关键的作用。通常来说，肿瘤细胞逃避凋亡的机制大致可以分为以下三点:

有很多蛋白被认为行使着促凋亡或抗凋亡功能。虽然无法对这些蛋白进行定量，但这两大类蛋白的比例在调控细胞死亡中起到了至关重要的作用。另外在肿瘤细胞中发现，通过某些基因的过表达或低表达减少细胞凋亡进而促进了肿瘤的发生（图6-1）。

参与细胞凋亡的caspase可分为两个:①启动caspase，包括caspase-2、caspase-8、caspase-9和caspase-10，主要负责引发凋亡通路；②效应caspase，包括caspase-3、caspase-6和caspase-7，主要参与凋亡过程中胞内成分的裂解。在Ⅱ期直肠癌患者中常见caspase-9降低，同时这类患者的预后很差。Devarajan等人发现在乳腺癌和宫颈癌中无caspase-3mRNA表达，而卵巢癌中caspase-3mRNA表达水平降低。Fong等人用基因探针方法发现绒毛膜癌细胞中caspase-8和caspase-10协同下调。因此，caspase减少或功能受损可能导致凋亡减少并引起肿瘤发生。

死亡受体和其配体在凋亡的死亡受体通路中起关键作用。除了DR1和Fas，死亡受体还包括DR3、DR4、DR5、DR6、外胚叶发育不全A受体（ectodysplasin receptor，EDAR）和神经生长因子受体（nerve growth factor receptor，NGFR）等，这些受体组成了死亡域。一旦有死亡信号发出，很多分子就会聚集到死亡域，导致一系列级联反应。然而，死亡配体也可以与无死亡域的“假”的死亡受体结合，后者则不能形成信号复合体进而无法触发凋亡程序。死亡信号通路的异常可导致细胞免于凋亡，这些异常包括受体下调或受体功能降低，死亡信号水平下降等。受体表达降低被认为与肿瘤的耐药性有关。

Bcl-2是第一个被发现的蛋白，由 Bcl- 2基因编码。Bcl-2家族蛋白包括促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白，在调节细胞凋亡尤其是线粒体通路中起关键性作用。所有Bcl-2家族成员都位于线粒体膜外表面，它们通过形成离子通道或孔来调节膜通透性。根据功能和同源域，Bcl-2家族蛋白被分为3类:第一类主要为抗凋亡蛋白如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1、Bcl-w、 A1/Bf-1及Bcl-B/Bcl2L10等；第二类主要作为凋亡的启动子，如Bid、Bim、Puma、Noxa、Bad等；第三类为促凋亡蛋白，如Bax、Bak和Bok/Mtd。

当促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白的平衡被打破，受损细胞的凋亡程序就会出现异常，可由一种或几种抗凋亡蛋白过度表达或一种或几种促凋亡蛋白低表达导致，也可两种现象同时并存。Raffo等人发现Bcl-2过度表达使得前列腺癌细胞免于凋亡，而Fulda等人报道在神经母细胞瘤、胶质细胞瘤和乳腺癌细胞中，Bcl-2过度表达抑制了TRAIL诱导的细胞凋亡。Bcl-x过度表达被认为与肿瘤细胞多耐药表型有关。在微卫星稳定性直肠癌中， bax基因突变非常常见，Miquel等人指出，由 bax突变导致的凋亡受阻使得直肠癌细胞对抗癌治疗耐受。在血液系统肿瘤慢性淋巴细胞白血病中，抗凋亡蛋白Bcl-2往往高表达而促凋亡蛋白如Bax常常低表达。在体外实验中发现白血病的发生往往是凋亡减少而不是细胞过度增殖造成。

p53蛋白，又名肿瘤蛋白p53，因分子量为53kD而得名。由 p53基因编码，是被研究最多的抑癌蛋白之一。p53不仅参与细胞凋亡，而且在细胞周期调控、组织发生、分化、基因扩增、DNA重组、染色体分离和细胞衰老等发挥重要作用，因而被称为“基因组的保护神”。

半数以上的肿瘤中可见 p53基因缺陷。有人发现在恶性黑色素瘤细胞中，参与凋亡和细胞周期调控的某些 p53靶基因沉默，使得p53功能异常导致肿瘤细胞过度增殖。在p53末端缺失的鼠模型中，细胞增殖异常活跃，凋亡减少，鼠生存率明显降低。另外有实验表明，当 p53突变基因沉默后，这些突变的 p53基因表达降低使得肿瘤细胞的克隆生长减缓，其根本原因在于诱发了细胞凋亡。

凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）是一群形态和功能相似，参与调节凋亡、胞质分裂、信号转导的蛋白。到目前为止已发现8种IAPs，分别是NAIP（BIRC1）、c-IAP1（BIRC2）、c-IAP2（BIRC3）、X-IAP（XIAP、BIRC4）、Survivin（BIRC5）、Apollon（BRUCE、BIRC6）、Livin/ML-IAP（BIRC7）及IAP样蛋白2（BIRC8）。IAPs蛋白的特征是具有杆状病毒IAP重复子BIR（baculoviral inhibitor of apoptosis repeats）。IAPs通过将其BIR区与caspase的活性位点结合进而阻断caspase的活性或其他效应caspase的活化。

在很多肿瘤中都发现与IAPs的异常表达相关。例如，胰腺癌细胞IAPs表达异常，尤其是cIAP-2异常被认为与化疗耐受有关；Livin高表达与恶性黑色素瘤和淋巴瘤相关；增多的Apollon和脑胶质瘤耐药性相关； survivin基因修饰的鼠造血细胞恶变风险增高，而且不易凋亡。

c- myc基因与细胞凋亡有密切关系，具有介导细胞增殖或凋亡两种潜能。当抑制细胞生长的因素与c-myc同时作用时，则细胞凋亡；当c-myc与促癌因子同时作用时，则细胞增殖。Fas为细胞膜蛋白，具有诱导细胞凋亡的作用。其他如转化生长因子β1蛋白、 Rb基因等也参与调节肿瘤的细胞凋亡。

活性氧是一系列化学性质活泼、氧化能力强的含氧物质的总称，又称反应性氧类（reactive oxygen species，ROS）。它是由氧直接或间接转变的氧自由基及其衍生物，包括氧的单电子反应产物 、 、H ₂O ₂、OH ^-及其衍生物及膜质过氧化中间产物LO ^-、LOO ^-、LOOH ^-等比分子氧活泼的物质。在生理状态下，机体需要不断地产生自由基参与正常代谢过程，多余的自由基可及时地被清除，机体内活性氧的生成与清除处于动态平衡状态。当各种因素打破这一平衡而导致自由基及活性氧浓度超过生理限度时就会导致组织、细胞的损伤，包括脂质过氧化、DNA氧化损伤、蛋白质氧化和单糖氧化等，从而导致各种疾病发生。凋亡是机体氧化损伤的后果之一。

目前认为，Bcl-2在 产生部位调节抗氧化通路，并通过阻断细胞色素c的释放抑制凋亡，过度表达的Bcl-2则会抑制 产生。活性氧被认为是肿瘤转归的“双刃剑”。肿瘤细胞通过产生持续升高的氧化应激来维持肿瘤生长并保护其不受促凋亡信号调节，使得肿瘤不断发展。研究发现肿瘤组织产生的活性氧以及随之产生的氧化应激低于致死水平。而许多治疗药物、放疗及光动力疗法杀伤癌细胞，则至少部分是通过提高活性氧水平来实现的。

Ca ²⁺作为信号转导系统的第二信使，在细胞凋亡过程中起着重要的作用。Ca ²⁺被认为是可引发细胞凋亡过程的关键点。细胞内Ca ²⁺主要贮存在内质网中，其释放受IP3受体（IP3R）调节。内质网中的一些Ca ²⁺被线粒体摄取产生ATP。IP3R被calpain或caspase-3裂解可促进Ca ²⁺在线粒体内聚集并引发凋亡。另一方面，线粒体释放的细胞色素c不仅可结合Apaf-1，也可与IP3R结合，因而阻断后者的功能导致细胞内Ca ²⁺浓度上升，持续增多的Ca ²⁺进一步促进细胞色素c的释放进而放大了细胞凋亡信号。很多研究利用钙超载促进肿瘤细胞凋亡，如乳腺癌、脑胶质瘤、前列腺癌等，有望对肿瘤的治疗提供新方向。

线粒体是细胞有氧呼吸和供能的场所。细胞内氧化磷酸化、能量代谢和抗活性氧化有赖于线粒体的功能。线粒体是活性氧产生的主要场所，当线粒体内活性氧浓度过度升高，可导致线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）受损，ATP、细胞色素c及caspase等细胞凋亡诱导因子释放，进而促进细胞凋亡。其他如钙超载、某些药物等均可通过造成线粒体MPTP损伤来诱导凋亡。