胚带有父源性抗原成分，对于母体而言犹如一个“半同种异体”移植物，但正常情况下，母体对其不发生排斥，相反“允许”其“种植”并生长发育，其中的机制备受关注。目前普遍接受，植入过程中存在胚-母体之间的“对话”（cross-talk），这一过程受激素、同源框基因、细胞因子、细胞黏附分子、脂质信号分子、免疫微环境等众多因素影响。由于正常人体的在体研究受伦理等方面的限制，加上植入窗口期短暂等原因，很多假说是基于动物研究，如小鼠，特别是基因敲除小鼠的研究而获得。在动物研究的基础上，结合人类一些病理状态和体外的研究，有关胚泡植入的相关机制虽然还远未明确，但已经有了长足的进展。

1.激素在植入中的作用

（1） 雌激素和孕激素：雌、孕激素主要由卵巢产生，通过与各自的受体结合而致子宫内膜发生周期性变化。在与子宫容受性的关系方面，雌、孕激素的作用可能并不一致。在几乎所有哺乳动物的研究中均显示，孕激素是植入中必不可少的激素，甚至在有些动物，如豚鼠、恒河猴、兔和金黄地鼠的研究中显示，仅孕激素就足以使植入顺利完成；但在小鼠及大鼠的研究中显示，缺乏雌激素可导致植入的延迟。在人类或灵长类动物的研究中显示，雌激素对于子宫容受性的影响有不同的观点：有证据表明黄体中期雌激素的水平与妊娠建立密切相关，但也有研究显示雌激素在进行体外受精的人和非人类灵长类动物的植入和妊娠维持是非必须的。目前没有直接的证据显示妊娠早期，人胚或者子宫内膜是否可以像豚鼠和兔胚泡那样，在植入部位局部合成雌激素。

（2） 瘦素（leptin）：瘦素是由167个氨基酸残基组成的蛋白质类激素，由脂肪细胞分泌，其编码基因为位于人体第7号染色体的肥胖（obesity，ob）基因。瘦素通过与其受体（OB-R或者Lep-R）结合而发挥作用，包括调节食欲和能量平衡。

瘦素受体有长受体（long form of leptin receptor，Ob-Rb）和短受体两种类型。在正常月经周期子宫内膜中存在瘦素长受体，且分泌期的表达明显高于增殖期，提示其可能在植入期胚-母体“对话”中发挥重要的作用。而对不明原因反复植入失败妇女子宫内膜组织进行的研究显示，不明原因反复植入失败者子宫内膜瘦素的基因和蛋白表达水平显著低于正常生育妇女的表达水平，而瘦素受体的表达则明显高于正常者，提示Ob-R表达的改变与子宫容受性的发展密切相关。

（3） 降钙素（calcitonin，CT）：降钙素是由甲状旁腺分泌的激素，除了能够调控血Ca ^{2 +} 外，有研究表明其在胚泡植入的过程中也是一个关键的旁分泌调节剂，因为降钙素在小鼠、大鼠和人植入窗期子宫内膜腺上皮细胞中特异性表达，而人为地降低大鼠子宫降钙素基因的表达，可以阻碍胚泡的植入。应用黏附细胞仪观察降钙素对体外培养的人子宫内膜腺上皮细胞和间质细胞，以及种植前2细胞期、4细胞期、8细胞期胚胎钙离子（Ca ^{2 +} ）浓度的影响，结果显示：降钙素可以快速增加间质细胞和种植前胚胎细胞内Ca ^{2 +} 浓度；而胚胎于4细胞期开始出现对CT刺激的反应，8细胞期胚胎反应最强。提示CT可能通过加速子宫内膜蜕膜化、促进胚胎生长、分化，从而促进胚胎着床。

2.同源盒基因　同源盒（ homeobox，HOX）基因是一种转录调节基因，通过与DNA结合对目标基因起激活或抑制功能而发挥生物学作用。 HOX基因在调节胚胎发育、决定细胞的定向分化和增殖方面具有重要的作用。哺乳动物的 HOX基因主要有A、B、C、D 4个基因簇。由于 HOXA10缺陷小鼠植入失败，还伴有近端输卵管的形态改变以及缺乏子宫蜕膜反应， HOXA10被认为与胚着床密切关系。在人类， HOXA10表达于整个月经周期，并随月经周期呈现周期性变化，植入窗口期的表达量显著升高。研究发现， HOXA10在子宫内膜异位症及不明原因不孕患者中的表达量显著低于正常生育组，而子宫内膜异位症患者的 HOXA10表达也异常。此外，正常人输卵管仅表达微量 HOXA10 mRNA，但在输卵管妊娠异位妊娠时，异位着床部位的 HOXA10 mRNA表达量显著增加，几乎接近正常宫内妊娠时子宫内膜的表达水平，提示， HOXA10基因的正常表达对胚胎种植、发育以及妊娠的维持是必须的。

小鼠和人类子宫内膜 HOX基因受孕酮的调节，给予外源性孕酮可以上调小鼠子宫基质中 HOXA10的表达，而这一上调作用能被孕酮受体拮抗剂米非司酮所抑制。

HOXA10目前被认为是一个子宫内膜容受性的分子标记物，可以在多个方面引起子宫内膜的变化，包括机制的蜕膜化、白细胞的招募，以及子宫内膜胞饮突（pinopode）的形成，而 HOXA10的作用是通过调控下游一系列靶基因，如下调空气孔同源物2（empty spiracles homolog 2，EMX2）、胰岛素样生长因子结合蛋白1（insulin-like growth factor binding protein-1，IGFBP1）、上调整合素β3而实现。

另一个与胚泡植入密切相关的 HOX基因是 HOXA11。 HOXA11基因突变小鼠虽然能够正常排卵和受精，但是受精卵不能植入及进一步发育。在人类，分泌期子宫内膜 HOXA11的表达量高于其他时期2～3倍，在植入窗期增加明显。

除了 HOXA10和 HOXA11， HOXA9和 HOXD10的表达量也在月经周期的分泌期升高， HOXA9， HOXA11和 HOXD10敲除小鼠子宫的平均植入率明显降低。

此外 Msx1和 Msx2基因，作为肌节同源盒基因（muscle segment homeobox gene，Msh）的成员，在胚胎发育中与上皮-间充质相互作用（epithelial-mesenchymal interactions）中发挥关键作用，同样也在胚胎的植入过程中起重要作用。 Msx1/Msx2表达的减少与子宫表面上皮极性的改变，继而影响E-cadherin/β-catenin复合物形成密切相关，该过程可能是通过调控Wnt5a的表达而实现的。

3.细胞因子　很多细胞因子都表现与胚泡的正常植入密切相关，其中比较明确的是白血病抑制因子（leukemia inhibiting factor，LIF）和IL 11这两种同属IL-6超家族的活性物质、肝素结合的表皮生长因子样生长因子（heparin-binding EGF-like growth factor，HB-EGF），还有像集落刺激因子-1（colony stimulating factor-1，CSF-1）等也被认为与植入有关。

（1） LIF：是一种具有多种生物功能的分泌型糖蛋白，通过与细胞表面的受体（LIF-R）结合而发挥作用。LIF在小鼠和灵长类动物均被证实在植入过程中起关键作用。LIF基因缺失的雌性小鼠不孕，也缺乏胚泡植入，但在给予内源性LIF时可以逆转这一现象。将LIF基因缺失的胚鼠移植给正常代孕小鼠，植入可以顺利进行，因此提示，LIF在植入过程中的作用具有子宫特异性。在人子宫内膜中LIF的表达呈现周期依赖性，在分泌期子宫内膜腺上皮呈高水平表达，尤以子宫植入窗期表达最高。子宫内膜分泌物中也可以检测到LIF蛋白，分泌中后期宫腔冲洗液中LIF蛋白水平最高，而不孕及不明原因的反复流产女性的LIF水平低于生育功能正常的女性。临床的研究结果显示，测量LIF的水平可以预测临床妊娠率或IVF的结局。

胚泡植入需要最佳水平的LIF，但多中心调查研究显示，给予重组人LIF（r-hLIF）对反复流产患者的内膜容受性没有显著改善，也不能提高妊娠结局。

（2） IL-11：IL-11和LIF一样也属于IL-6超家族。IL-11及其受体IL-11Rα也表达于分泌中期子宫的表面上皮和腺上皮，IL-11还出现在子宫腔的分泌物中，提示和LIF一样，IL-11也被子宫腺上皮分泌到子宫腔中，发挥促进胚泡的附着和植入的作用。在一些不明原因的不孕者子宫内膜腺上皮，IL-11在表达量减低。

（3） HB-EGF：在人类植入窗期的子宫内膜可高表达HB-EGF，表明HB-EGF可能也在人植入过程发挥重要的作用。HB-EGF被作为植入过程中的胚-母体之间的“对话”的早期分子标记。

4.细胞黏附分子（cellular adhesion molecule，CAM） 黏附分子根据其结构特点可分为整合素家族（integrins）、选择素家族（selectins）、钙黏蛋白家族（cadherins）、免疫球蛋白超家族（immunoglobulins）及一些尚未归类的黏附分子，多数为糖蛋白。黏附分子以受体-配体结合的形式发挥作用，使细胞和细胞间、细胞和基质间或细胞-基质-细胞间发生黏附，除了参与细胞的识别，细胞的活化和信号传导、细胞的增殖与分化、细胞的伸展与移动、免疫应答、炎症反应、凝血、肿瘤转移以及创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础，在胚泡的植入过程中也发挥重要的作用。

（1） 整合素家族：为一组跨膜的糖蛋白，由α和β两个亚基非共价连接组成，主要参与细胞外基质与细胞间的黏附。整合素广泛存在于子宫内膜的表面上皮以及腺上皮，多数整合素在整个月经周期持续表达，但是有些则显示出特殊的表达方式，如α1β1、α4β1和αVβ3仅在月经周期的第20～24天，即植入窗期表达。整合素αVβ3及其配体在首先与囊胚接触并相互作用的子宫腔上皮表面表达，因此αVβ3被认为是胚附着的潜在的受体。

整合素β3与一些病理状态存在相关性，如不孕患者的子宫腺上皮整合素β3的相对表达量显著低于正常生育组、黄体功能不全患者子宫内膜上的整合素β3表达缺陷。

整合素在植入窗口期的特异性表达，被认为可以调节胚胎滋养层与子宫内膜之间的相互作用，促进胚胎植入过程的发生，使其被认为是子宫内膜容受性的标志分子之一。

（2） 选择素：包括P-选择素，L-选择素和E-选择素等亚型，其中L-选择素显示出与生殖特别是植入的关系更为密切。

正常生育妇女在整个月经周期子宫内膜的上皮均表达L-选择素及其配体选择素寡糖配体MECA-79，在分泌中期的表达增加，尤以表面上皮表达增多更为明显。临床的一些病理情况的研究也显示出L-选择素与生殖的相关性，如L-选择素高表达组患者的临床妊娠率和种植率均明显高于L-选择素低表达组；在反复种植失败的患者中有25%存在L-选择素的缺失。在母胎交界面有选择素黏附系统，胚上L-选择素呈强阳性反应，而在母体MECA-79在植入窗期表达上调，以上研究均支持L-选择素及其配体在胚植入中发挥着重要的作用。

（3） 钙黏蛋白：包括一组介导Ca ^{2 +} 依赖的细胞间黏附的糖蛋白，有E-钙黏蛋白，P-钙黏蛋白和N-钙黏蛋白三个亚类，具有独特的免疫学特异性和在组织分布。在胚胎植入方面的研究主要集中在E-钙黏蛋白，它是一种跨膜糖蛋白，通过同型结合介导细胞间的黏附。E-钙黏蛋白在子宫内膜容受状态的建立中发挥重要作用，在植入最初阶段，钙黏蛋白表达于细胞表面，确保胚胎的黏附，之后其表达量下降，促使上皮细胞发生分离，以利于囊胚侵入。

（4） 免疫球蛋白：在CAM家族中，免疫球蛋白超家族的成员最广泛。细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1或CD54）就属于免疫球蛋白超家族，持续表达于多种类型细胞，如成纤维细胞、白细胞、内皮细胞和上皮细胞的细胞表面的跨膜糖蛋白。

虽然还没有直接地证明ICAM-1在植入中胚泡-母体子宫内膜的相互作用中不可缺少，但研究发现复发性流产人群的ICAM-1表达低于正常人群。ICAM-1参与机体的免疫调节过程，被认为在早期妊娠过程中母体对胎儿的免疫耐受过程中发挥重要作用，即ICAM-1可能通过机体的免疫调节过程参与早期的胚胎植入。它可能间接在此过程中通过与免疫系统的相互作用参与。

（5） 其他黏附分子—黏蛋白（mucins） 黏糖蛋白是大分子量（MW）的糖蛋白。在14种人黏糖蛋白的克隆中，仅黏糖蛋白-1（MUC1）在人子宫内膜中被发现。

动物研究显示MUC1在胚胎植入过程中起负调节的作用，因为在子宫容受期其表达是下调的，在植入部位甚至缺如。表达于子宫腔面的MUC1被认为可作为一个屏障抑制黏附阶段胚滋养层和子宫腔面间的相互作用。将植入部位的MUC1遮蔽，可以增加胚对子宫的黏附力。但是在人类在植入窗期MUC1的表达水平仍维持高水平，似乎与MUC1具有抗黏附的功能不相符，一种解释是胚能够利用MUC1-相关的多糖，这点在兔的植入过程中得到了验证。人胚和子宫内膜细胞的体外实验则显示，在植入部位胚可以通过旁分泌形式诱导上皮表达的MUC1降解，由此推测，MUC1在胚泡成功黏附以前要被从植入部位移开。

5.脂质信号分子　近年来，动物模型研究表明脂质分子在植入过程中发挥重要作用，其中研究最多的是内源性大麻素（endocannabinoids）和前列腺素（prostaglandins，PGS）。

（1） 内源性大麻素：包括N花生四烯酰乙醇胺（anandamide，AEA）和2-花生四烯酸甘油（2-AG），存在于人的多种组织以及生殖管道分泌物中。内源性大麻素通过G-蛋白-偶联的大麻素受体（cannabinoid receptors，CB1和CB2）发挥作用，研究证明其在植入过程中发挥关键作用。在人子宫内膜，AEA的适宜水平与胚泡的植入以及妊娠的正常发展有关。

（2） 前列腺素：是花生四烯酸的衍生物，有四个成员，分别是PGD2，PGE2，PGF2a 和PGI2（prostacyclin），是在胞质磷脂酶（cytosolic phospholipase，cPLA）和（或）环氧合酶（cyclooxygenase，COX）作用下，分解膜磷脂而产生的。COX是PG生物合成的限速酶，存在两个亚型，COX-1和COX-2。PG及其限速酶均表达在子宫内膜中，在植入期间子宫内膜也存在。研究表明，缺乏环氧合酶-2的雌性小鼠会造成PGs合成缺陷，引起植入延迟，并导致妊娠丢失和产仔数少。然而，只要适时注射外源性PGs即可恢复胚胎正常植入。

据报道PG在胚植入过程中发挥不可或缺的作用，其可能通过参与血管通透性增加、间质蜕膜化、胚泡生长发育、白细胞招募等而发挥作用。前列腺素合成和行动将导致植入失败。人子宫内膜PG合成减少可以导致子宫内膜容受性差，进而引起种植失败。

6.母体-胚胎接触面上特殊的免疫微环境　胚胎因携带父源性抗原成分，对于母体而言犹如一个“半同种异体”移植物，但一般情况下母体对其不发生排斥，相反“允许”其“种植”并生长发育，其中的免疫学方面的特殊性是学者们长期探讨的热点。虽然早在1953年，Billingham等就提出4种假说，即胚胎免疫源性缺乏、母体免疫反应能力在妊娠期显著降低、子宫是一个免疫特赦部位以及胎盘形成一个精细的免疫调节屏障，但至今母体免疫系统对半异体来源“胚胎移植物”免疫耐受的机制尚未阐明。多年来，母体－胚胎间的免疫学关系被广泛地研究。目前比较普遍接受的观点是：母体蜕膜局部特殊的免疫微环境与正常妊娠的维持密切相关，一旦该环境出现异常改变，可以导致如流产、妊娠高血压综合征等问题。

母体-胚胎接触面上特殊的免疫微环境，使母体一方面允许胚胎的“侵入”，另一方面又对其有一定的限制，对于胚胎处于“耐受”与“排斥”的平衡状态，而这种平衡的维持是先天免疫和适应性免疫细胞共同发挥作用的结果。这一状态的维持与蜕膜自然杀伤（decidual natural killer，dNK）细胞、抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC），如树突状细胞（dendritic cell，DC），相互作用密切相关。

dNK细胞存在于人类孕早期蜕膜，数量可达蜕膜中白细胞总数的50%～90%，表现为CD56 ^brightCD16。dNK细胞与滋养层细胞及基质细胞一起密集排列在胚胎种植部位的基质、子宫腺和螺旋动脉附近。在人类妊娠20周以后，随着滋养层细胞侵入的结束，dNK细胞数量逐渐减少，至足月时基本消失。dNK细胞数量的显著变化，被认为与激素引起的蜕膜化以及与生殖有密切关系。多种类型APC细胞存在于蜕膜，包括DC、巨噬细胞，而妊娠期蜕膜中APC细胞呈现于外周血的特性不同于呈现在其他部位。其中CD14 ⁺ DC-SIGN ⁺ 是一类独特的细胞，可见于人早孕期蜕膜中，在母体-胚接触面上发挥调控T细胞反应的作用，这一作用是通过诱导Foxp3 ⁺ iTreg细胞和CD4 ⁺ HLA-G ⁺ 抑制性T细胞而完成的，最终的结果是引起母体局部的免疫耐受。dNK细胞除了调节滋养细胞浸润和血管重塑外，可通过其生产的IFNγ来调节蜕膜Th17细胞的分化，也调节蜕膜CD14 ⁺ DC-SIGN ⁺ 细胞IDO（2，3-dioxygenase，IDO）的表达量来增强其对Treg细胞的影响。

综上，胚泡的顺利植入，是胚-母体之间诸多因素参与和协调的结果，这些因素构成“子宫容受性和植入的信号网络”。其中卵巢激素通过孕激素和（或）雌激素依赖性、孕激素和（或）雌激素无关的因素，使子宫转变入容受期。其改变包括同源盒基因（ HOXA10/11， MAX1/2）及其产物的变化，引起上皮细胞去极化、基质细胞增殖分化、免疫微环境的改变；随着胚泡的定位，胚-母体子宫内膜LIF、黏附因子配体与受体间相互作用，使胚泡附着。