第八节　对不良事件的因果关系评估（Causality Assessment of Adverse Event）

一、Bradford-Hill法则（Bradford-Hill Criteria）

最初提出疾病与外界因素之间的因果关系指导原则的是Austin Bradford-Hill，他是20世纪60年代英国的一位流行病学家和医学统计学家。他较早尝试了随机临床试验，也率先发表文章证明吸烟和肺癌的关系。Bradford-Hill在1965年发表了题为《环境和疾病：关联或因果关系》的文章，在文中他提出了在考虑因果关系时需要参考的几个重要方面，之后被定义为Bradford-Hill法则。这个法则在流行病学和其他需要因果关系判断的领域被广泛使用，包括药物流行病学和药物安全警戒领域。Bradford-Hill法则简述如下：

1.关联的强度（Strength of Association）

关联越强则因果关系的可能性越大，如疾病的高危因素、较高的相对报告率、贝叶斯神经网络可信区间递推法（Bayesian confidence propagation neural network）中较高的信息要素（information component）。

2.证据的一致性（Consistency of Findings）

在不同情况下，不同人群中都有反复观察到的关联性，这是对因果关系的进一步支持。

3.关联的专一性（Specificity of the Association）

真正的关联应该有专一性。但在药物安全领域，某种药物引起某项特异性不良反应的机制未必是可知的。

4.时间相关性（Temporality）

在时间顺序上，“原因”必须先于“效果”。

5.关联的合理性（Plausibility of the Association）

假设的生物学合理性是在推测因果关系时需要考虑的另一个方面。但是当引起疾病的生物机制不明时，判断并不容易。

6.连贯性（Coherence）

Bradford-Hill在定义该项原则时认为在因果关系解释时相应的数据不应该和自然史与生物学上通常所知的事实有严重冲突。

7.生物学梯度关系（Biological Gradient）

当不良反应存在剂量依赖性或者来自相当长一段时间的累积暴露时，这种情况支持有因果关系的不良反应。

8.试验依据（Experimental Evidence）

生物学模型的试验以及动物、人体试验中所提供的数据支持因果关系。

9.相似性（Analogy）

存在普遍的可比性。

Austin Bradford-Hill在他的《因果关系指导原则》一文中亦指出，以上9项原则或观点中没有一项可以无可辩驳地支持或反对因果假设，也没有一项是必要条件。这些原则是为了帮助判断因果关系。

近年，Howick等提出了改进的Bradford-Hill法则，进一步归类和简化了上述9项指导原则并有相关阐述，本章不再赘述。

二、药物安全领域中的因果关系评估（Causality Assessment in Drug Safety）

在药物安全领域，药物使用和不良事件之间的因果关系可以分为对ICSR个例的判断和基于群集数据的综合分析、判断。国际指导原则和法规对临床试验中的ICSR个例明确提出需要进行因果关系的判断，如ICH E2A指导原则明确指出，对于临床研究中的不良事件报告需要进行因果关系评估（causality assessment）；美国FDA的法规（21CFR312.32 —IND Safety Reports）中提到关于和药物使用有因果关系的定义是药物使用引起不良事件存在一种有理由的可能性。

因果关系的判断是药物安全领域的核心，它需要回答这样一个所有人都关心的问题：该药物的使用是否的确和某个不良事件可能有因果关系。ICSR的因果关系判断是基础，而基于群集数据的药物与不良事件的因果关系进一步判断则对产品的整体安全性资料有深刻影响。ICSR中的因果关系判断是药物安全评价和监测的基础：相对于周期性汇总分析，它提供了实时、早期、来自临床的可靠信号；为今后的汇总分析提供了确凿的证据。

准确地找出在ICSR因果关系评估中所缺乏的客观事实，并启动适当、及时的跟踪查询以获得尽可能准确和完整的数据。这样，该个例安全报告在数据库和后续的评估中将保持应有的科学意义。

一例有完整记录的个例安全报告有时对因果关系的判断有决定性作用，特别是当某个安全信号不具有统计学显著性时。某些少见、严重的不良事件可能在数据库中没有很多案例，如史-约综合征、尖端扭转型室性心动过速、肝脏毒性。如果将ICSR与医生（或其他医务工作者）的敏锐观察和公司药物安全评价员的仔细评估结合起来，即便仅有1个案例，亦可能提示一个有效的安全警告并最终更新产品的安全性资料。

在法律方面ICSR的因果关系评估在某些法律相关的情形下提供了公司层面的观点。

1.医学主观评估和世界卫生组织WHO-UMC因果关系分类

尽管在药物安全领域因果关系的评估是至关重要的，但在Bradford-Hill法则提出后50多年的今天，对于药物使用与不良事件因果关系的评估仍然没有一个统一的标准。目前对ICSR的评估仍然主要采用主观的综合评估，医学评估员需要结合多项考量因素作出最佳的可能性判断。

WHO在瑞典乌普萨拉药物安全监测中心（Uppsala Monitoring Center，UMC）提出了一项标准化的主观综合评估的方法。这项方法将ICSR的因果关系分为6个级别，分别是一定（certain）、很可能（probable/likely）、可能（possible）、不大可能的（unlikely）、有条件的/不能分类的（conditional/unclassified）、难以评估的/不能分类的（unassessable/unclassified）。WHOUMC对上述6项因果关系的分类有如下评估标准：

（1）一定（certain）

1）不良事件或实验室检查异常与药物使用具有时间上的吻合性。

2）不能由其他疾病或药物来解释。

3）撤药反应（de-challenge）支持有关联（药理学、病理学）。

4）不良事件在药理或作用机制上十分肯定（如一个客观和特定的医学疾患或者一个被认可的药理现象）。

5）如果药物再次使用（re-challenge），不良事件再次出现。

（2）很可能（probable/likely）

1）不良事件或实验室检查异常与药物使用具有时间上的合理性。

2）不太可能由其他疾病或药物引起。

3）撤药反应在临床上支持有关联。

4）药物没有再次使用。

（3）可能（possible）

1）不良事件或实验室检查异常与药物使用具有时间上的合理性。

2）可以由其他疾病或药物使用来解释。

3）缺乏或者不清楚撤药的信息。

（4）不大可能的（unlikely）

1）不良事件或实验室检查异常发生在与药物使用后，但不十分支持时间相关性（亦不是不可能）。

2）其他疾病或药物可以解释发生的不良事件。

（5）有条件的/不能分类的（conditional/unclassified）

1）存在不良事件或实验室检查异常。

2）需要更多的数据以进行正确的评估。

3）正在进行检查以获得额外的数据。

（6）难以评估的/不能分类的（unassessable/unclassified）

1）报告提示有不良事件。

2）由于信息不足或矛盾而无法进行判断。

3）所获得的数据不能被补充或验证。

2.CIOMS Ⅵ推荐的ICSR因果关系评估

除了WHO-UMC提出的上述因果关系评估的分类之外，由WHO和联合国教育、科学及文化组织（United Nations Educational，Scientific and Cultural Organization，UNESCO）联合建立的国际医学科学理事会（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）工作组Ⅵ推荐对于上市前药物临床试验中的ICSR个例因果关系评估使用简单的二分法判断（所上报的不良事件与可疑药物在因果关系上判断为“相关”或“不相关”）。其对因果关系陈述的关键是药物使用和不良事件的发生存在或不存在合理的因果关系可能性，必须具有证据、事实以合理地支持“相关”的因果关系。这个方法的理论是对于ICSR，绝大部分不良事件都发生在使用药物后，所以对单一个例报告要完全排除一个药物引起不良事件是不可能的，因此必须要有临床证据或事实来论证在不良事件和药物之间有可能的因果关系。ICH E2A指导原则也有类似论述。

目前，对ICSR的因果关系判断仍然以评估者的主观综合评估为主。不少药物开发的申办方或者公司有不同的因果关系判断的方法和名词，但他们的方法大同小异，基本上均采用类似于WHO-UMC或CIOMS Ⅵ的方法。

3.基于数理模式的因果关系评估

由于主观评估法的不确定性和在评估中可能产生的相对不一致性，在过去的40年中有不少学者提出了另外一种不同的因果关系评估方法，即用数理方法来评估不良事件和药物之间的因果关系。这项方法的主要特点是在因果关系的ICSR评估中采用系统的、有组织的、分步骤的模式。

（1）数理模式方法对于药物和不良事件之间的因果关系评估基本可以分为3种类型：

决策表（decision table）、评分问卷（scoring questionnaire）、流程图（flowchart）。因果关系判断数理方法提出的学者、类型以及相关情况的简要归纳见表4-1。

其中比较常用的评分问卷数理模型有以下3个共同点：①一套结构化的问卷，答案仅限于“是”“否”“不知道”3个选项；②针对每个问题的答案进行评分，最后进行数学叠加计总分；③根据最后总分的不同对应相关的因果关系程度级别。

限于本章篇幅，每种数理模式的具体情况可以参考相关文献，在此不再赘述。以上几种因果关系评估的数理模式自20世纪70年代被陆续发表以来，虽然所采用的类型和方法有所不同，但在设计方法中却存在明显的共同点，主要包含对下列核心要素的考虑：

1）时间的相符性、停药或降低药物剂量（亦称撤药，de-challenge）的反应、重新再用药（亦称再激发，re-challenge）的反应（如果是阳性，则在因果关系评估中具有最高的权重）。

2）基于生物学、药理学基础上的合理性。

3）其他的病因可能（潜在疾病、既往病史、合并用药、非药物治疗等）。

4）特定的实验室检查结果（如肾脏穿刺结果以明确肾移植排斥是否为药源性毒性作用）。

5）其他因素，如ICSR中信息的完整度，特别是主要和关键信息、相关辅助检查；报告者的医学知识和可信性（医生等健康从业者或是普通消费者）；对ICSR中证据强度的权衡；研究者是否对ICSR中的药物-不良事件组合尽可能地作出了认真彻底的因果关系判断。

（2）优点：

虽然目前数理模式的因果关系并未被普遍采纳，但在目前主流的因果关系主观综合评估过程中，上述的一些核心要素依然是必须考虑和借鉴的客观指标。纵观先前学者的工作，基于数理模式的因果关系评估有如下优点：

1）基于标准化的决策路径模式，理论上更容易保持评估的一致性（评估者本身以及不同评估者之间）。

2）更为逻辑化、透明化，减少模棱两可的判断，更容易进行记录、监察和审计。

3）可以更容易地被重复和监察。

（3）缺点或关键问题

1）在不同评估者间或评估者本身的因果关系评估中，差异的减少并不意味着因果关系的评估更准确，它有可能反映了很多评估者根据同一数理模式都作出了错误的判断。

2）至今没有一项数理模式很好地被验证和认可（一致和可重复地接近真理）。

3）数理模式评估中没有因果关系程度分级的金标准，对同一重要参考因子的权重可能不一样，如重新再用药“re-challenge”在Naranjo和Venulet两种评分问卷系统中的权重并不一样，其在Venulet模式中的权重明显高于Naranjo方法。

4）并非所有的重要参考因子都可以很好地通过计算软件数理化，如药物的药理机制和所发生的个例不良事件的关系、人体生物学相适性、其他可能的病因。

5）不同的数理模式用以鉴别因果关系程度的系统强度仍然有限（如在一种数理模式中因果关系可能是“很可能”，而在另外一种模式中可能被分级为“可能”）。

4.ICSR因果关系评估的意义

对于ICSR而言，无论采用目前仍然是主流的主观评估，还是数理模式方法，其意义都在于：

（1）它是因果关系判断的基石，含有真实、直接的患者数据，提供了扎实可信的基础数据以服务于后续的群集数据分析。

（2）在对ICSR因果关系的评估中如果发现重要缺失数据可以在第一时间跟踪、询问；很多ICSR在过了较长时间后再跟踪随访往往得不到满意的答复。

（3）个别时候对于某些少见、重要的不良反应，1例ICSR亦可能改变产品的安全性资料，即便在统计学上没有显著性差异，如潜在海氏定律（potential Hy's law）、史-约综合征、尖端扭转型室性心动过速等。

5.ICSR个例安全报告因果关系评估的未来展望

对于ICSR的因果关系评估，下面几点值得期待：

（1）提高因果关系评估的准确性，包括敏感性和特异性。

（2）优化：在不少大型组织或药物安全数据库中，如何优化资源以便可以在较短的时间内对大量的ICSR作出高质量的评估。

（3）自动化：特定设计的电脑软件程序对ICSR数据进行自动化的筛选和初步评估是可行的。

（4）通过对药物机制和人体疾病生物学的进一步深入理解，进一步开发针对特殊药物不良反应的特异性实验室检查，以便及时有效地进行汇总分析。所有这些都将加强我们对于药品与不良事件因果关系的深入理解。