第十节　可疑且非预期严重不良反应（Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction，SUSAR）

在药物安全警戒领域，ICSR中含有严重、非预期的不良反应都需要快速报告。这样的个例报告可以被看作是药物安全的一个信号，需要相关专业人员引起重视并进行仔细分析。虽然不是普遍情况，但在作者的实际工作中确实存在由于“SUSAR”个例安全报告，最终对临床试验方案、知情同意书、研究者手册必须进行修改的情况。

在新药临床开发阶段，每个报告有可疑且非预期严重不良反应的案例都应该由公司内部临床开发部门、药物安全专家和/或相关的药物安全委员会及时审阅，提出对该开发药物的效益-风险评估。药物监管部门同样应该及时监测，并适时提出适当的建议。在欧盟药品监管法规中，此类ICSR称为“SUSAR”。

产品上市后此类个例安全报告（SUSAR或该事件在药物安全报告层面虽然不属于SUSAR，但事件本身属于严重、非预期、与用药有因果关系）仍然应该得到比普通ICSR更高的关注。在周期性的回顾分析中，如果发现某不良事件的发生频率明显增加，经过仔细分析发现可疑药物与不良事件之间确实存在总体较强的因果关系，就应该考虑将这样的不良事件定义为该药物的不良反应并及时加入研究者手册（investigator's brochure）、公司的核心数据参考文件（core data sheet，CDS）和相应的产品说明书更新中。

但是，在审阅此类报告中也会经常碰到各种复杂的情况。例如，有时在产品上市前的临床试验中，研究者上报某严重不良事件并且认为该事件与研究药物的因果关系不能排除，或未可知，但申办方的药物安全评价人员和临床专家在经过对该个例安全报告各个方面的情况仔细评估后认为不良事件和研究药物没有合理的因果关系。根据目前的FDA Final Rule（2011年9月28日开始执行），这样的报告不需要快速报告FDA IND部门，但对于其他很多国家和地区的药品管理部门，这样的报告仍然需要在7天或15天内进行快速报告。又例如，虽然研究者和申办方均认为所报告的不良事件和研究药物的因果关系不能排除，但是这种因果关系的强度没有大到改变产品目前的安全性资料，或尚未能改变产品的效益-风险平衡。这时就需要持续监测该不良事件，有可能需要查找文献数据库和研究人群中该事件的背景发生率，并对比未使用该药物的相同临床适应证人群中该事件的发生率，通过量化的方法来科学地定义和完善产品的安全性资料。

上述严重、非预期的不良反应ICSR中，很重要的一点是需要判断所报告的不良事件是否为“非预期”。在本书第四章第七节即不良事件的预期判断中，已经对如何进行判断给出了具体阐述。在实际工作中，一个产品在不同的国家、地区可能有不同的产品注册状态，从而有可能对不良事件预期与否的判断作出影响。例如，在美国由于该产品是上市前的研发新药，只有相关的研究者手册适用，某不良事件可能在此手册中是非预期的；但在澳大利亚该产品已经上市并已经有了澳大利亚本国的产品说明书，随着该产品在澳大利亚上市后大规模的适应证人群使用该新药，该不良事件被该国药品管理部门要求加入该产品本国的产品说明书不良反应章节中，所以该不良事件在该国的产品说明书中可以是预期中的，但研究者手册可能在现实情况中并没有同步更新。所以，如果进行国际多中心干预性临床试验，在临床试验方案中必须明确规定所使用的“单一药物安全参考文件”，以利于各个国家的药政监管部门、伦理委员会和研究者收到公认、一致、重要的药物安全个例快速报告。

如果临床试验是盲法设计（如双盲法），且申办方收到的ICSR中含有严重、非预期的不良反应，那么申办方中的非盲人员就需要及时揭盲。揭盲的目的是及时了解受试者接受的治疗药物，进而获得权重很高的一个判断因子以帮助判断所报告的不良事件与研究药物之间的因果关系。揭盲后如果研究药物为安慰剂，除非特殊情况（如安慰剂中的赋形剂可能与不良事件严重过敏反应有关），通常申办方会认为研究药物安慰剂的使用与所报告的不良事件之间无因果关系。如果揭盲后研究药物确实为正在开发中的药物，该ICSR则需要快速报告，但揭盲的ICSR通常只快速报告相关的药政管理部门和伦理委员会。而研究者因为是参加临床试验的直接相关者，所以和申办方中的绝大多数临床开发人员一样，通常只能收到未揭盲的ICSR。